Usunięcie zęba w trakcie terapii denosumabem

Hanna Sobczak-Jaskow, Barbara Drogoszewska, Barbara Kochańska

Zgłosiła się do mnie 55-letnia pacjentka, której podawany jest co 6 miesięcy preparat Prolia w związku z osteoporozą. Terapia prowadzona jest od kilku lat. Przed dwoma laty przerwano ją, ponieważ po usunięciu zęba trzonowego szczęki nie można było uzyskać wygojenia zębodołu. Dopiero po ponad roku od zaprzestania przyjmowania leku zębodół uległ wygojeniu. Obecnie u pacjentki jest wskazane usunięcie zęba trzonowego szczęki z powodu choroby przyzębia brzeżnego. Czy w trakcie terapii Prolią mogę dokonać ekstrakcji tego zęba? Po jakim czasie od zaprzestania stosowania leku ekstrakcja nie powinna się powikłać? Czy istnieją badania, które pozwoliłyby określić prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań po wykonanej ekstrakcji?

Prolia to lek, w którym substancją czynną jest denosumab – ludzkie monoklonalne przeciwciało (IgG2) skierowane przeciwko ligandowi aktywatora receptora jądrowego czynnika κ (receptor activator of nuclear factor kappa beta – RANKL) (1-9). Lek ten stosuje się głównie w terapii osteoporozy pomenopauzalnej, u pacjentek obciążonych wysokim ryzykiem złamań oraz u pacjentów obu płci, u których inne metody leczenia antyresorpcyjnego osteoporozy zawiodły lub istnieją przeciwwskazania do ich zastosowania (1, 3, 10). W piśmiennictwie udokumentowano, że terapia denosumabem wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem złamań kręgów, pozakręgowych i w odcinku bliższym kości udowej (2, 3, 9). W przypadku terapii osteoporozy denosumab podawany jest w iniekcjach podskórnych co 6 miesięcy w dawce 60 mg (2, 3, 4, 7, 9, 10). Denosumab wiąże się z RANKL z dużym powinowactwem i swoistością, co uniemożliwienia aktywację jego receptora (RANK) na powierzchni prekursorów osteoklastów i dojrzałych osteoklastów. Prowadzi to do hamowania rekrutacji osteoklastów, ich dojrzewania oraz działania, dzięki czemu resorpcja kości ulega spadkowi, a wzrasta masa kostna (1-6, 10).

Dyskontynuacja leczenia antyresorpcyjnego w przypadku planowanych zabiegów z zakresu chirurgii stomatologicznej, zwłaszcza przy leczeniu z zastosowaniem bisfosfonianów, nadal pozostaje kontrowersyjną kwestią (5, 7, 8, 9, 11). W przypadku planowych procedur chirurgicznych obejmujących kości szczęk nie wprowadza się przerwy w stosowaniu denosumabu u pacjentów obciążonych osteoporozą (6). Wyniki badań wskazują, że nie ma konieczności odstawiania denosumabu, ponieważ w porównaniu do bisfosfonianów lek ten ma inny mechanizm działania. Brak konieczności zastosowania przerwy jest możliwy dzięki krótkiemu biologicznemu okresowi półtrwania denosumabu, który wynosi około 25-32 dni (1, 4-7). W przeciwieństwie do bisfosfonianów działanie antyresorpcyjne denosumabu jest odwracalne i zmniejsza się w czasie począwszy od momentu podania leku. Dlatego też odstawianie denosumabu jest szczególnie niekorzystne w przypadku pacjentów o wysokim ryzyku złamań, ponieważ może dojść do powikłań choroby podstawowej, włącznie z wystąpieniem złamań osteoporotycznych (1, 3, 10). Każda przerwa w stosowaniu leku musi być bezwzględnie skonsultowana z lekarzem prowadzącym – reumatologiem.

W przypadku terapii denosumabem zaleca się przeprowadzenie procedur chirurgicznych w oknie czasowym – od 4 tygodni od ostatniego podania denosumabu i najpóźniej do 6 tygodni przed kolejną zaplanowaną dawką leku, biorąc pod uwagę, że podaż leku odbywa się co 6 miesięcy (6). Jako optymalny czas wykonania zabiegu chirurgicznego uznaje się okres około 3-4 miesięcy od ostatniej podaży denosumabu, co pozwala na wygojenie tkanek zębodołu przed podaniem kolejnej dawki, minimalizując przerwę w leczeniu choroby podstawowej (11). Klinicznie jako wygojenie zębodołu po ekstrakcji uznaje się stan, gdy zębodół pokryty jest w całości nabłonkiem. Proces gojenia wynosi zwykle 6-8 tygodni i zalecana jest wizyta kontrolna przed kolejną podażą denosumabu celem potwierdzenia prawidłowego przebiegu procesu gojenia.

Należy jednak pamiętać, iż denosumab jest stosunkowo nowym lekiem i pacjenci z długim wywiadem w kierunku osteoporozy, zanim zastosowano u nich denosumab, często byli wcześniej poddani terapii z wykorzystaniem bisfosfonianów doustnych. Takich pacjentów należy nadal traktować tak, jakby przyjmowali bisfosfoniany, ponieważ leki te przyłączają się do matrycy kostnej na długi okres czasu i mogą wykazywać efekt terapeutyczny nawet do 10-11 lat po zaprzestaniu leczenia (5, 7, 8, 12). Terapia bisfosfonianami w wywiadzie może usposabiać do opóźnionego gojenia zębodołu po ekstrakcji. W przypadku leczenia osteoporozy z zastosowaniem bisfosfonianów doustnych, ze względu na wspomniany wcześniej długi okres ich działania, decyzja o zaprzestaniu leczenia na okres okołooperacyjny zdaje się być wątpliwa (5-9, 11).

W ocenie ryzyka rozwoju martwicy kości szczęk związanej z lekami (medication-related osteonecrosis of the jaw – MRONJ) rozpatrzyć można wykonanie badań laboratoryjnych krwi określających stężenie CTX (C-końcowy telopeptyd kolagenu I), którego poziom w surowicy jest proporcjonalny do aktywności osteoklastów i w związku z tym także obrotu kostnego (1, 10, 12). Marx i wsp. podają, że za minimalne ryzyko rozwoju MRONJ uznaje się poziom CTX powyżej 150 pg/mL, poziom 100-150 pg/mL oznacza średnie ryzyko, a poziom poniżej 100 pg/mL wiąże się z prawdopodobnym dużym ryzykiem (12). Badanie stężenia CTX jest wiarygodne tylko w przypadku pacjentów z osteoporozą i nie powinno być stosowane w grupie chorych onkologicznych poddanych terapii antyresorpcyjnej (12). Badanie CTX nie jest wiarygodne w przypadku pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów poddanych terapii z zastosowaniem metotreksatu lub prednizonu oraz pacjentów poddanych terapii raloksyfenem (12).

W przypadku pacjentów przyjmujących denosumab lub bisfosfoniany zaleca się stosowanie profilaktyki antybiotykowej w zabiegach z zakresu chirurgii stomatologicznej obejmujących kości szczęk począwszy od dnia poprzedzającego zabieg, a następnie kontynuowanie stosowania leku przez 3 kolejne doby (13). Antybiotykoterapię należy kontynuować przez okres 14 dni po zabiegu w przypadku współistniejących czynników ryzyka MRONJ, jakimi są m.in. stosowanie leku antyresorpcyjnego od co najmniej 3 lat, epizod martwicy kości szczękowych w wywiadzie (13). W tej rekomendacji zaleca się stosowanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym w dawce 1000 mg (875 mg + 125 mg) co 12 godzin, a w przypadku uczulenia na antybiotyki penicylinowe – klindamycyny w dawce 300 mg co 8 godzin (13).

Podsumowując, w przedstawionym przypadku dopuszczalne jest usunięcie zęba, jednak najpierw należy skonsultować się z lekarzem prowadzącym – reumatologiem, czy u pacjentki nie ma przeciwwskazań do podania denosumabu miesiąc później niż planowano, tak by uzyskać odpowiedni okres dla wygojenia zębodołu, czyli minimum 6-8 tygodni od ekstrakcji zęba (do weryfikacji w ocenie klinicznej). Alternatywnie pacjentka powinna zgodnie z planem leczenia przyjąć dawkę denosumabu, a zabieg usunięcia zęba należy zaplanować 3-4 miesiące od podania leku. Zalecane jest wykonanie zabiegu w osłonie antybiotykowej, jak opisano powyżej oraz do rozpatrzenia jest zlecenie badania poziomu CTX.

Piśmiennictwo

1. Hanley DA, Adachi JD, Bell A i wsp. Denosumab: mechanism of action and clinical outcomes. Int J Clin Pract. 2012; 66(12): 1139-1146.
2. Marcinowska-Suchowierska E, Czerwiński E, Badurski J i wsp. Osteoporoza - diagnostyka i terapia u osób starszych. Post Nauk Med. 2011; 24(5): 410-423.
3. Sewerynek E, Stuss M. Obowiązujące wskazania do prewencji i leczenia osteoporozy pomenopauzalnej - choroby miliona złamań. GiPP. 2016; 1(2): 45-55.
4. Campisi G, Mauceri R, Bertoldo F i wsp. Medication-Related Osteonecrosis of Jaws (MRONJ) Prevention and Diagnosis: Italian Consensus Update 2020. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17(16): 5998.
5. Ottesen C, Schiodt M, Gotfredsen K. Efficacy of a high-dose antiresorptive drug holiday to reduce the risk of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ): a systematic review. Heliyon. 2020; 6(4): e03795.
6. Di Fede O, Panzarella V, Mauceri R i wsp. The Dental Management of Patients at Risk of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: New Paradigm of Primary Prevention. Biomed Res Int. 2018; 2018: 2684924.
7. Otto S, Pautke C, Van den Wyngaert T i wsp. Medication-related osteonecrosis of the jaw: Prevention, diagnosis and management in patients with cancer and bone metastases. Cancer Treat Rev. 2018; 69: 177-187.
8. Kawahara M, Kuroshima S, Sawase T. Clinical considerations for medication-related osteonecrosis of the jaw: a comprehensive literature review. Int J Implant Dent. 2021; 7(1): 47.
9. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J i wsp. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw-2014 Update. J Oral Maxillofac Surg. 2014; 71(1938): 1-26.
10. Lorenc R, Głuszko P, Franek E i wsp. Zalecenia postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie w Polsce. Aktualizacja 2017. Endokrynol Pol. 2017; 68(Suppl A): A1-A18.
11. Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T i wsp. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons' Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update. J Oral Maxillofac Surg. 2022; 80(5): 920-943.
12. Marx RE. Reconstruction of defects caused by bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2009; 67(5 Suppl): 107-119.
13. Kaczmarzyk T, Babiuch K, Bołtacz-Rzepkowska E i wsp. Rekomendacje Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Stomatologicznego i Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków w zakresie stosowania antybiotyków w stomatologii. Warszawa: Narodowy Instytut Leków; 2019.